Μετά την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους το 1204 και την ίδρυση της Φραγκοκρατίας, η Κρήτη παραχωρήθηκε στη Γαληνοτάτη Βενετική Δημοκρατία. Το νησί (Regno di Candia) ήταν μια από τις σημαντικότερες κτήσεις της Βενετίας, λόγω της γεωγραφικής του θέσης, της εμπορικής δραστηριότητας με την Πελοπόννησο, τα νησιά του Αιγαίου, τις αραβικές χώρες και την Ινδία.
Το 1206 το Ρέθυμνο δέχεται τους πρώτους Βενετούς εποίκους. Κατά τη διάρκεια της Βενετοκρατίας το Ρέθυμνο άκμασε εμπορικά και οικονομικά, αναπτύχθηκε έντονη πνευματική ζωή και χτίστηκαν σημαντικά μνημεία, όπως ο ναός του Αγίου Φραγκίσκου, η Φορτέτζα, το παλιό λιμάνι και τα αμυντικά τείχη της πόλης και το περίφημο βενετσιάνικο ρολόι που δεν υπάρχουν πια. Πολλοί κάτοικοι του Ρεθύμνου μπόρεσαν να σπουδάσουν στα ιταλικά πανεπιστήμια, γεγονός που οδήγησε στην ανάπτυξη των τεχνών – λογοτεχνία, θέατρο, ζωγραφική, αρχιτεκτονική, δημιουργώντας την Κρητική Αναγέννηση. Το 1561 ιδρύθηκε στο Ρέθυμνο η Ακαδημία ViVi (Ζωντανών), το πρώτο πολιτιστικό σωματείο στην Ελλάδα μετά την πτώση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας. Το 1538 μετά την ανεπιτυχή προσπάθεια του πειρατή Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσσα να καταλάβει την πόλη, οι Βενετοί οχύρωσαν την πόλη από την ξηρά, χτίζοντας ένα αμυντικό τείχος. Το 1571 μετά την πειρατική επιδρομή του αλγερινού πειρατή Ουλούτζ Αλή από τη θάλασσα, η πόλη λεηλατήθηκε, πυρπολήθηκε και καταστράφηκε και οι Βενετοί έχτισαν το φρούριο Fortezza για να οχυρώσουν τον πληθυσμό της πόλης από τις πειρατικές επιδρομές.
Το 1645 ξεκίνησε ο μεγάλος Κρητικός Πόλεμος μεταξύ της Βενετικής Δημοκρατίας και των συμμάχων της με την Οθωμανική Αυτοκρατορία. Τα Χανιά υπέκυψαν το 1645, το Ρέθυμνο το 1646 και ο Χάνδακας (σημερινό Ηράκλειο) το 1669. Μετά την κατάκτηση από τους Τούρκους, η Κρητική Αναγέννηση διακόπηκε, η οικονομία έγινε αγροτική και η εκπαίδευση και κάθε πνευματική δραστηριότητα και εξέλιξη σταμάτησαν. Το 1830 η Κρήτη παραχωρήθηκε στην Αίγυπτο σαν ανταμοιβή για τη βοήθεια της Αιγύπτου στην Τουρκία κατά τη διάρκεια της ελληνικής επανάστασης του 1821. Το 1840 μετά την ήττα της Αιγύπτου στον πόλεμο με την Τουρκία, η Κρήτη επανήλθε υπό την τουρκική κυριαρχία. Μετά από πολλές συνεχείς επαναστάσεις και εξεγέρσεις, με την παρέμβαση των “Μεγάλων Δυνάμεων” αποφασίστηκε το 1896 να δοθεί λύση στο Κρητικό ζήτημα, σχετικά με τις καταπατήσεις των δικαιωμάτων, τις βιαιοπραγίες και τις σφαγές των Κρητικών από τους Τούρκους, με τη συμφωνία για διεθνή κατοχή του νησιού και την ανακήρυξή του σε αυτόνομη Πολιτεία. Η Κρήτη χωρίστηκε σε τέσσερις ζώνες κατοχής: Τα Χανιά δόθηκαν στην Ιταλία, το Ηράκλειο στη Μ. Βρετανία, το Λασίθι στη Γαλλία και το Ρέθυμνο στη Ρωσία.
Το 1898 αποχώρησε ο Τουρκικός στρατός και δημιουργήθηκε η αυτόνομη Κρητική Πολιτεία. Η Κρήτη ενώθηκε τελικά με την υπόλοιπη Ελλάδα, μετά από πολύ αγώνα, το 1913. Από το 1941-1944, το νησί βρισκόταν υπό γερμανική κατοχή. Τα τελευταία 45 χρόνια, το Ρέθυμνο γνώρισε σημαντική ανάπτυξη, στην οικονομία με την ανάπτυξη του τουρισμού και στον πολιτισμό με τη λειτουργία του πανεπιστημίου.
